点评 | 张涌（中国工程院院士）、高绍荣（同济大学）

在哺乳动物早期胚胎发育过程中，组蛋白修饰等表观遗传修饰信息经历了剧烈的重编程，这对胚胎内基因表达的精确调控至关重要【1,2】。组蛋白变体H2A.Z在基因组上的掺入和移除也是一种重要的表观遗传信息。与DNA复制偶联的经典组蛋白不同的是，组蛋白变体H2A.Z会主动替换特定位置的经典组蛋白H2A，从而调控多种生物学事件的发生【3】，然而H2A.Z如何在早期胚胎中发挥其生物学功能仍需要更进一步的研究。

2022年6月19日，华中农业大学苗义良团队在Advanced Science杂志在线发表题为Hierarchical Accumulation of Histone Variant H2A.Z Regulates Transcriptional States and Histone Modifications in Early Mammalian Embryos的文章。该团队利用小鼠和猪的早期胚胎，系统地分析了H2A.Z在早期胚胎发育过程中的分布动态，并首次揭示了H2A.Z的分级富集参与调控早期胚胎的基因表达和组蛋白修饰状态。

研究人员首先使用ULI-NChIP-seq技术检测了卵母细胞和早期胚胎发育过程中H2A.Z在基因组分布的动态变化，并使用孤雌胚胎和精子H2A.Z ChIP-seq数据探究该组蛋白变体在亲本基因组之间的富集差异。研究人员发现H2A.Z未掺入卵母细胞的基因组，而精子基因组上的H2A.Z会在受精后被整体移除，随后在合子基因组激活（ZGA）期间，H2A.Z会无偏好地掺入双亲基因组。

为进一步明确H2A.Z在早期胚胎发育过程中扮演的角色，研究人员将胚胎H2A.Z的富集数据与胚胎转录组和RNA聚合酶Ⅱ（PolⅡ）富集数据进行联合分析，发现H2A.Z在基因启动子上的富集模式与转录活性相关，而与H2A.Z的富集信号强度无线性关系。H2A.Z在活性基因启动子上呈“双峰”富集模式，而在非活性基因启动子上呈“单峰”富集模式。进一步联合胚胎H3K4me3和H3K27me3的富集数据发现呈“单峰”H2A.Z的启动子具有更高比例的H3K4me3和H3K27me3共定位情况，呈“双峰”H2A.Z的启动子具有更高比例的H3K4me3独占情况。此外，研究人员发现H2A.Z敲降后胚胎阻滞在桑椹胚时期，其中上调基因启动子上的H2A.Z呈“单峰”富集，H3K27me3的富集水平显著降低；下调基因启动子的H2A.Z呈“双峰”富集，H3K4me3的富集水平显著降低。最后，研究人员在猪的早期胚胎中明确了H2A.Z保守的富集和调控功能，以及桑椹胚阻滞的敲降表型。上述结果说明哺乳动物早期胚胎谱系分化的初期需要H2A.Z的正确富集。

图：H2A.Z在早期胚胎中的分层富集和功能研究

综上所述，该研究工作发现H2A.Z在早期胚胎基因组中具有“双峰”和“单峰”的分级富集模式，这两种模式的H2A.Z可以促进H3K4me3和H3K27me3在激活态（active）或静息态（poised）启动子上呈现差异富集，从而实现促进或抑制基因表达的双重功能。本研究有助于进一步理解组蛋白变体H2A.Z参与调节早期胚胎发育和细胞命运决定的分子机制。

华中农业大学苗义良教授为论文的通讯作者，刘鑫副研究员和张晶晶博士生为论文的共同第一作者。

专家点评

张涌（中国工程院院士）

近年来，随着低细胞量高通量测序技术的发展，哺乳动物早期胚胎发育过程中表观遗传信息的重编程成为了一个前沿研究热点。与以往聚焦在胚胎组蛋白修饰的研究不同，华中农业大学苗义良团队绘制了组蛋白变体H2A.Z在小鼠和猪早期胚胎发育过程中的动态加载图谱，发现H2A.Z在胚胎合子激活时期的基因启动子上存在单双峰的“二元”加载模式，H2A.Z的这种“二元”富集暗示着启动子上会建立激活或共价的组蛋白修饰状态，这可能决定了相应基因未来在胚胎中的表达模式。当干扰H2A.Z的表达后，在发育阻滞胚胎异常表达基因的启动子上也出现了组蛋白修饰的富集紊乱，由此印证了基因组中H2A.Z的主动加载过程对基因表达和胚胎发育的重要性。这项研究进一步丰富了小鼠和猪早期胚胎重编程的表观修饰规律，并为深入揭示细胞全能性和命运决定提供了理论基础。

专家点评

高绍荣（同济大学教授）

组蛋白翻译后修饰和ATP依赖的染色质重塑是两种主要的染色质结构调整途径，除此之外，生物还进化出了组蛋白变体，通过在染色质的特定位置直接替换常规组蛋白，达到调整染色质结构的目的。目前，已有不少研究发现H2A.Z在胚胎干细胞基因组的富集与干细胞的自我更新、定向分化和多能性转换等过程关系密切。然而，早期胚胎中H2A.Z的动态富集模式一直未有报道，其对胚胎发育的具体作用机制也不清楚。华中农大苗义良研究团队利用ULI-NChIP技术绘制了早期胚胎中H2A.Z在全基因组的富集图谱，明确了H2A.Z在受精后撤出基因组，在合子激活阶段重新掺入基因组的变化规律。值得一提的是，该研究将H2A.Z在启动子区域的“单双峰”富集模式与基因表达和组蛋白修饰的调控联系在一起，由此回答了H2A.Z富集水平与基因表达水平不成正比的问题。这项工作丰富了哺乳动物胚胎发育中组蛋白密码的信息，为进一步研究早期胚胎发育的深层次调控规律奠定了基础。

https://doi.org/10.1002/advs.202200057

制版人：十一

参考文献

1 Du, Z., Zhang, K. Xie, W. Epigenetic Reprogramming in Early Animal Development.Cold Spring Harb Perspect Biol,doi:10.1101/cshperspect.a039677 (2021).

2 Xu, R., Li, C., Liu, X. Gao, S. Insights into epigenetic patterns in mammalian early embryos.Protein Cell12, 7-28, doi:10.1007/s13238-020-00757-z (2021).

3 Martire, S. Banaszynski, L. A. The roles of histone variants in fine-tuning chromatin organization and function.Nat Rev Mol Cell Biol21, 522-541, doi:10.1038/s41580-020-0262-8 (2020).

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